1) 대사성 질환 표현형 연구 본 연구실은 국가마우스표현형분석사업단(KMPC)으로 유전자 변형 마우스의 표현형 분석을 기반으로 하여 유전자의 기능을 해석하고자 한다. 특별히 대사, 운동표현형에 특성화되어 유전자 변형 마우스를 대상으로 대사성 질환의 지표들 및 운동 효과에 의한 지표들을 국제마우스표현형분석컨소시움(IMPC)의 파이프 라인을 발전시켜 주령에 따라 분석하고 있다.
심층표현형분석 파이프라인(from International Mouse phenotype Consortium, IMPC)
2) 운동요법에 의한 생리변화 연구 본 연구팀은 운동 부하에 따른 모델동물의 반응성을 검사하는 운동능력 표현형 분석에 대한 연구 결과를 다수 보고하였을 뿐 아니라, 저항성 및 지구력 운동과 같은 신체 대사와 관련된 다양한 운동 표현형 시스템을 확보하였다. (Neurochem Res, 2009, 2010, 2011 et al., Brain Res, 2010)
- 저항성 운동 (Resistance exercise) 모델동물을 대상으로 한 저항성 운동 방법은 그 적용이 어렵기 때문에 아직까지 활발한 연구가 이루어지고 있지 않다. 현재 본 실험실에서는 마우스와 랫드에 적합한 저항성 운동의 프로토콜 정립과 함께 운동 효과를 측정할 지표들을 연구, 개발하고 있다. 저항성 운동의 대표적 방법으로 사다리 오르기 (그림 ①, Hornberger & Farrar, 2004; Kwon et al., 2004; Lee et al., 2004; Troy, 2004; Yang et al., 2006)를 적용하여 저항성 운동 효과를 측정하고 있다.
- 지구력 운동 (Endurance exercise) 지구력 운동의 방법으로는 wheel running(그림 ②), treadmill (그림 ③)을 적용하고 있다. Wheel running은 자발적인(voluntary) 운동방법으로 동물에게 스트레스를 최소화할 수 있는 장점을 가지고 있다. 두 가지 운동 요법을 실시한 후, 운동 효과 및 표현형을 측정하기 위한 다양한 지표들을 고안하고 있으며, 그 지표 중 하나로 최대 근력 측정을 위한 grip strength (그림 ④) 장비를 보유하고 활용하고 있다.
그림① 저항성 운동(Climbing exercise)
그림② Wheel running
그림③ 지구력 운동(Treadmill exercise)
그림④ Grip strength test
2. 대사증후군(Metabolic syndrome) 모델 구축 및 오믹스 연구
대사성 질환 모델을 구축하여 전사체 및 대사체와 같은 오믹스 방법을 활용하여 대사증후군의 발병 기전 및 원인 유전자를 찾고자 한다. 대사성 질환모델 구축 방법으로는 식이요법, 정상 마우스에 고지방(High fat diet), 고탄수화물식이(High carbohydrate diet)를 일정 기간 동안 먹여 비만, 대사성 질환을 유도한다. 또 하나의 방법으로 대사성 질환관련 유전자를 변형시켜 만든 질환모델동물을 활용한다. 대사성 질환모델동물을 대상으로 전사체(Transcriptomics) 및 대사체(Metabolomics) 분석을 실시하고, 이를 통해 얻어진 오믹스(Omics) 데이터를 통합 네트워크 분석과 생물정보학적 분석방법을 활용하여 대사성 질환의 통합적인 이해를 갖게 된다. 이러한 시스템 생물학적 이해를 바탕으로 대사성 질환의 발병기전 및 관련 유전자를 찾게 된다.
고지방 식이로 유도된 비만 모델에서의 대사체 분석, BMB Rep. 2012
고지방 식이로 유도된 비만에 저항성을 보이는 Ahnak KO 마우스에서의 대사체 분석 Biochem Biophys Res Commun. 2010
당뇨 모델인 ZDF 랫드에서 항당뇨 처리에 의한 전사체 분석. PLoS One. 2013
3. 비만에서의 면역 조절 반응 연구
최근 비만과 면역 작용에 대한 연구가 활발히 되고 있다. 비만의 진행 과정에서 선천성 면역작용은 체내 염증 상태를 유지시킴으로써 인슐린 저항성과 대사증후군의 중요한 원인으로 보고되고 있다. 면역 시스템은 큰 범주에서 선천성 면역(innate immune system)과 적응 면역(adaptive immune system)으로 구분된다. 최근 많은 연구를 통해 적응면역도 그 중요성이 입증되고 있지만, 아직 그 기전은 잘 밝혀져 있지 않다. 본 연구팀은 마우스 모델을 이용하여 비만에 의한 대사질환 유발에서 면역 반응의 역할과 기전을 밝히고자 한다. 비만이 유도되면서 증가하는 면역세포들의 변화와 선천성 면역, 적응 면역 시스템의 변화 등을 보고자 한다. 특별히 단순 비만 모델이 아닌, 고지방 식이와 일반 식이의 변화를 통한 몸무게 변화의 다양성을 시도하며 면역시스템의 변화와 역할을 연구하고자 한다. 복잡한 면역 시스템 연구를 위해서 Fluorescence Activated Cell Sorting(FACS), 생물정보 기술 등을 사용하고 있다.
S2 eosinophil, neutrophil, NK cell, NKT cell
S3 T cell, B cell, Treg
FACS를 이용한 면역세포 정량 실험(unpublished data)
4. beige cell 연구
현대사회의 주요 질환의 원인으로 여겨지는 비만의 해결책으로서 에너지를 소비하는 갈색지방(brown adipose tissue)의 역할을 하는 brown like WAT인 beige cell이 대두 되고 있다. Beige cell은 뇌의 자극(cold-environment/beta-adrenergic receptor 등)에 의해 중추신경에서 분비된 norepinephrine이 adrenergic receptor를 활성화시켜 thermogenic program이 진행되고, PPAR-agonist, FGF-21, irisin, natriuretic peptide와 같은 유전자들의 신호전달에 의해 백색지방(white adipose tissue)의 mature form이 Beige cell로 변화한다고 알려져 있다. 항비만 관련 유전자가 beige cell pathway의 어떠한 신호와 관련이 있는지, 어떻게 beige cell 형성에 관여하는지 알기 위해, 유전자 변형 마우스를 이용해 cold challenge, β-adrenergic receptor agonist 처리 후, beige cell 형성 여부, beige cell 관련 신호전달 물질들의 발현차이, 타겟 유전자와의 관계를 분자 유전학적 기법들을 활용해 연구하고 있다.